恩曲替尼对NTRK／ROS1强大活性

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2019年8月15日FDA批准Entrectinib用于患有ROS1阳性，转移性非小细胞肺癌和NTRK基因融合阳性实体瘤（不限癌种）的患者
3 S% d9 s' }( N8 L+ C" D, {1 i5 t*2012年10月至2016年3月对Entrectinib进行两项（ALKA-372-001和STARTRK-1）1期临床实验总共119例晚期实体瘤患者。其中包括原发性脑，头颈部，肉瘤，乳腺癌，黑色素瘤，肾细胞和卵巢肿瘤。主要71例是NSCLC，其次是胃肠道肿瘤18例
*60例基因重排融合涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK。
*53例有其他分子改变，大致为突变、扩增、拷贝数变异或插入/删除，
*6例未知的NTRK1/2/3、ROS1或ALK改变。
结果
*肿瘤中没有包含NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排融合的患者中未观察到反应。
+ O/ s! U& u) X*但1例ALKF1245V突变神经母细胞瘤患者除外，确认的部分反应(PR)持续了8.3个月;由于临床获益，该患者在研究治疗中坚持了3年半以上。
+ [: C4 n6 ]; Q+ r, K6 \% W*25例复发基因重排涉及ROS1 (n = 6)或ALK (n = 19)的患者在Entrectinib之前分别接受了ROS1抑制剂(crizotinib)或ALK抑制剂(crizotinib、ceritinib或alectinib)，未观察到任何反应。19例ALK患者中有13例曾接受过一种以上的ALK抑制剂，其中2例曾接受过两种以上的ALK抑制剂。
; }2 s# R4 t  Z& {+ @25例一线使用Entrectinib，其中24位颅外实体瘤和1位胶质神经胶质瘤
患者的具体分子概况

, n$ C4 G+ b1 w0 N6 {' c24例颅外实体瘤患者的瀑布图
1 V$ s4 Q7 s  |& z: Y/ @6 O*3例NTRK1 /2/3重排融合，客观缓解率（ORR）为100％。
1 |) z$ v* }; U$ H" Z+ a*14例ROS1重排融合的实体瘤中，ORR为86％，2例肿瘤完全消失。
" y* }% ~! L; I6 |/ {* k*7例ALK重排融合的实体瘤中，ORR为57％。
. g/ [, N8 b# |+ N/ K0 Q& d*24位患者中位肿瘤降低了60％。

+ @8 d! J% W) V$ O' ~. c数据截止日期为32个月的ROS1患者中，ROS1和ALK重排融合中位PFS分别为17.4个月和7.4个月。3例NTRK融合的，PFS分别为2.6个月，4.6个月和15.1个月

  g/ V; O, y2 x9 l5 C7 p8 W颅内活性
在25例有32％的患者在接受Entrectinib治疗之前已有脑原发或脑转移。反应63％。值得注意的是，一名非小细胞肺癌NTRK1重排患者未接受放射治疗的情况下发现了15至20个脑转移灶，在15个月内脑部肿瘤完全消失。

( R0 \- i- s/ T% v% k) B剂量
( q, Y( ~+ C3 R空腹或随餐
成年人每天一次600mg
# x" W; M& `3 L$ ~2 N≥12岁的儿童和青少年
表体面积 0.91至1.1 m 2：口服：每天一次400 mg
$ r9 `! X4 i, p5 s+ K/ C; n" l表体面积 1.11至1.5 m 2：口服：每天一次500 mg
/ S5 u, ~& [6 M) T+ e  P表体面积 > 1.5 m 2：口服：每天一次400 mg
: y) R4 `. |/ x& i# r. a副作用
) R- J3 c  W0 K6 K* j1 ]0 O9 E（ALKA-372-001或STARTRK-1）
( W! s0 [% V# e* w1 b+ `* ~1 p1 i

5 l3 `7 J3 w! F, w5 g7 V参考文献
- h5 \4 H- C! m7 J7 l6 cNote: Supplementary data for this article are available at Cancer Discovery Online
$ ?+ i/ J; q8 Z0 }8 t/ xS. Siena, L. Giannetta, G. Cerea, G. Marrapese, M. Schirru, A. Amatu, K. Bencardino, L. Palmeri, A. Sartore-Bianchi, A. Vanzulli, S. Cresta, S. Damian, M. Duca, and F.G. De Braud are ALKA-372-001 investigators.
0 z5 E: R4 g% {- z6 I0 zA. Drilon, S.-H.I. Ou, M. Patel, M.J. Ahn, J. Lee, T.M. Bauer, A.F. Farago, J.J. Wheler, S.V. Liu, R. Doebele, and A.T. Shaw are STARTRK-1 investigators.