# H: U- I& H3 s& A" m( y5 [$ R, B) c. q' V: V
# j# ^% B+ K0 z- s原创 与癌共舞
- Y1 ~7 D: F/ @1 ?6 _1 d3 C) X: c
( n0 {! {1 V1 t3 F; A% c: I0 f3 U. H# `$ L0 Z; X
& o) y) M V) w2 \
8 { a3 [# a5 F) P: ]; W U
. B% U# q* v% O/ w+ t6 |4 P2 k3 ^8 U% i) L: c% |. m; L& c! r/ o
: z4 [1 o, G) z/ P' y* r
; g' {7 `) t. k) T
& L% X( F. B6 [" U% `
) u, j* f" j1 H& R
9 f, a2 n2 {. c8 x! S+ y3 {: Z近日，瑞士洛桑大学的研究小组取得一项新成果。他们发现阻断CD36后，肿瘤内的浸润的调节性T细胞减少，杀伤性T细胞则明显增加，从而抑制肿瘤的生长，同时免疫稳态并没有被破坏。不但如此，阻断CD36还可以和免疫治疗联合使用，进一步增强对肿瘤的杀伤。相关研究发表在了《自然·免疫学》杂志上。
G$ r! K2 n% m, d* |1 x$ B0 k( R2 g: p* Y$ @9 ]
% V' r1 u9 w3 w% [( L, M
& a5 ^9 J& l4 q! x! O
2 k( t% T; E" A在免疫系统中，杀伤性T细胞和调节性T细胞是一对背靠背的好搭档，在杀伤性T细胞对病原体和异常细胞大开杀戒的同时，是调节性T细胞保障它不会伤害健康组织。
7 }6 Q, e! d/ E% D! |; {! z& y
& i9 ?$ D. i: X: g B' H% A
我们知道，在恶性肿瘤中，肿瘤免疫抑制是肿瘤微环境的最重要特征之一，通过免疫抑制微环境，肿瘤细胞可以逃避机体免疫系统的识别和攻击，产生免疫逃逸。既往研究发现，杀伤性T细胞在肿瘤中的浸润会激活一些免疫调节机制，把调节性T细胞也招募到肿瘤中。这些调节性T细胞就会产生“叛变”，抑制了杀伤性T细胞杀灭肿瘤细胞。
. o+ e2 u% w, d2 |& p如果能靶向性地抑制肿瘤中的调节性T细胞，是不是能让杀伤性T细胞提高抗肿瘤免疫能力，同时又不影响正常的免疫调节功能？
: [+ J( ]0 d2 i/ m ^ \! Y a
9 J: H/ o* L5 U+ D, d1 Z8 h为了探索这个问题，首先就要知道调节性T细胞是如何在肿瘤微环境中安定地生存的。瑞士洛桑大学研究人员首先分析了一些乳腺癌患者的调节性T细胞的基因表达特征，并且比较肿瘤中浸润的和外周循环中的调节性T细胞的差异。
. E) C; K: e% a$ g% P
4 b( a L, Z1 i* ?; \他们发现，这两类调节性T细胞的参与脂质代谢的基因表达差异很明显，其中就包括CD36。CD36是一种脂肪酸受体，负责脂肪酸的识别和细胞跨膜转运，CD36能帮助肿瘤细胞从周围环境中摄取脂肪分子，这些脂肪分子成为这些细胞转移的能量来源。在肿瘤浸润的调节性T细胞中，CD36的表达水平更高。
! D" p6 m0 ~1 S3 k w: b
t3 J4 r2 b4 i. z* P1 k- I w
+ V! o: r% G! }+ r: @& e
1 }, M3 I; z1 M& X
! f6 w8 X" E$ l3 H肿瘤内调节性T细胞脂质积聚及CD36表达增加
7 O# l! L5 f/ p不仅仅是乳腺癌患者，研究人员在人肺癌细胞和黑色素瘤细胞体外模型，以及黑色素瘤和肠癌小鼠模型中都发现了这一现象。
$ k6 y. O+ A& p f, [
在多种肿瘤模型中都发现了这一现象，说明这并不是一个偶然的事件，而是普遍存在的。接下来，研究人员对CD36表达水平的影响进行了研究。
2 F- k# }' x$ `8 u, Y* L( t }6 A6 e他们构建了调节性T细胞特异性CD36缺陷型小鼠，来观察缺乏CD36是否会对免疫系统产生破坏。结果发现，缺少CD36也不会影响T细胞激活标志物，以及调节性T细胞的标志性分子Foxp3的表达。CD36对免疫系统稳态的维持不是必需的。
% Z3 {% I; \( g而肿瘤内促炎细胞因子干扰素-γ（INF-γ）和肿瘤坏死因子（TNF）的水平明显增加，这意味着，CD36的存在阻碍了CD36抑制肿瘤内调节性T细胞产生促炎细胞因子的能力。
8 b7 \' c, `6 c, u. _9 G; Y4 C除此之外，CD36的缺失不但影响了肿瘤内调节性T细胞的功能，还减少了它们在肿瘤中的聚集。荧光染色实验结果显示，CD36缺失并没有影响肿瘤内调节性T细胞的增殖，但是促进了细胞的凋亡。既往研究发现，线粒体与调节性T细胞的抑制功能和生存密切相关。
4 j# v8 F& U' S+ O) V
研究人员推测，肿瘤内调节性T细胞的CD36表达增加可能是通过调节线粒体适应性来响应肿瘤微环境，改变了代谢途径，帮助调节性T细胞更好地生存。随后的实验证明了他们的推测。
* g- M( ]& g T那么CD36是通过谁来调节线粒体代谢适应性的改变的呢？这究竟是哪个基因进行调控的呢？通过对比发现，肿瘤内调节性T细胞的参与PARP通路的基因表达增加，而CD36可以通过线粒体激活因子PARP-β和PARP-γ依赖性的方式增强对线粒体活性的调节，来改变代谢。
& \5 _5 _* d$ J& U* D. R! N
经过逐一实验，研究人员将目标锁定在了PARP-β上。PARP-β途径的激活使得肿瘤内调节性T细胞线粒体膜电位增加，凋亡减少，在不缺失CD36的情况下，PARP-β的激活还增强了CD36的表达，进一步提高了肿瘤内调节性T细胞的代谢适应。
5 E5 `$ C5 z; M+ ^5 u
5 _2 X6 @0 o" u: s* q. S7 {" f2 Z
" g& E8 K9 l( n$ X; p! v) v
, K) e% m! @4 h, Z
* f R+ r8 Q* x' ?: j最后，为了验证抗癌效果，研究人员制作了靶向CD36的单克隆抗体，并对黑色素瘤小鼠进行了治疗。结果发现，肿瘤中调节性T细胞的水平降低，杀伤性T细胞的浸润增加，显著抑制了肿瘤的生长。
* h; @ {8 B. L4 W0 g9 U+ n然而，肿瘤中杀伤性T细胞的耗竭也是常常出现的问题。单独抑制调节性T细胞可能是不够的，还需要一些额外的“助力”。研究人员尝试将CD36单克隆抗体和免疫治疗结合起来，同时使用阻断CD36和PD-1。
3 R) n c6 D# K* ^: R他们将小鼠分为四个小组：第一组是普通肿瘤小鼠（蓝），第二组是调节性T细胞CD36特异性缺失小鼠（红），第三组接受PD-1治疗的小鼠（黑），第四组为同时阻断CD36和PD-1治疗的小鼠（绿）。
; y! E6 ^7 e& o: M J" R: X# A: U
结果发现，与其他三组相比，联合治疗对肿瘤细胞的杀伤力更为强劲，也延长了小鼠的生存期，超过50%的小鼠活过了28天。
' I4 n9 [5 m# Z
H' m9 y4 `; B* F& P2 }
/ A9 T& ]6 p% D! k$ C$ ?
0 `* V4 w5 k3 Y1 l# g' i2 `( I
' x7 w- ]. o( r+ u) q% j9 a
4 ^: R% n8 u, k) W这项研究表明，CD36让肿瘤中的调节性T细胞在代谢方面异于其他调节性T细胞，使它们能更好地适应肿瘤微环境，抑制了杀伤性T细胞杀灭肿瘤细胞。靶向抑制CD36，则会令肿瘤中的调节性T细胞“弃暗投明”，这或许可以成为新的抗癌疗法或是辅助抗癌疗法。
/ p S0 G8 \# Y0 I( r ~
. V$ m( f. G! Q8 ?7 i0 @, b% ~
. h6 d) m& B7 t; m B0 D
提升卡
置顶卡
沉默卡
喧嚣卡
变色卡
千斤顶
显身卡
