ALK抑制剂比较
) _5 t8 x4 d& A. y) H8 q" Q1、基本信息4 B5 X4 u5 i- A0 R1 \
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
' _7 N3 h5 }" ~. ~7 ?! e4 gCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
& `9 y1 i7 _! c6 P6 r W9 i; jAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床5 D) j3 {& z& ?; X# `
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
6 b6 T f/ ]$ R. b2 v4 M# KAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市& ~* u6 H) f& U3 I
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床% m/ d; z# K: Q
2、有效率比较) A" d" q. }; L! P3 [7 O$ ?( y
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
5 b0 @+ N8 z a/ s8 X, A1 s& Y SCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）# A9 `/ r) _1 H6 i! V8 x7 ~
61%（N= 190） 9.8月
2 j# e9 K* o' s11.2月 无
; p% j8 R1 m3 Q+ p7 G. I/ @9 BAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
4 A% S: ^" \, U6 t5 Q( d1 h9 l* g- |: kCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
$ x8 ?0 u' T) Z7 i w! z- n( @Alectinib/CH5424802 ALK阳性. ]3 n5 x7 N4 B% x
Crizotinib耐药/ {2 m' u/ l$ m$ z: b4 Y& S! A
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）
2 c9 r. J$ n/ u% [! S4 o54.5%（N= 47）( Z$ X0 K; [, V: R+ q& I8 D
59.5%（N= 37） 12月
7 s/ ^. }$ O. g>4月
& M) Z5 w$ B3 |/ v5月 强
5 }" B/ }& \; z/ r) G# [, s, uPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强6 q4 T, G0 {7 ~, _" n
注：! H) D. p6 ?8 r5 x3 b! e/ ]
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
$ d7 _- N1 X: F+ M' r7 _) l& p- X) ^2 L3 X
, c/ D, ^. w5 m0 m* s
% g1 l& t# a/ J6 z+ R: N4 \: [" ?7 v4 b& j* d3 y! Q* X
' |/ F. {1 E0 E2 P" e3 U
6 r# i* G& T0 h0 `: Y+ x+ _- t A
. ?. ^* a/ _) m; v
3、副作用比较
5 y. U, b# x8 {9 @2 U; D（1）Crizotinib/克唑替尼
! j/ _' t( H' {2 f+ u2 b# F在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。( F. Q* V3 {1 C1 ?
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
/ z" \* {8 i) p! t; Q4 n临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
; Q& u% K6 K! Z ^- X0 S% O（2）AP26113. {* w3 n. J- M/ w o. r! h
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
& r3 N. ]/ I. H/ X 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
; S6 r( d) Q' \( W7 q# ~26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。! R( `, B+ H: ^; }: e: f4 S2 c
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
& q+ P1 P; R. Y, @ 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。& Q! H2 v, r- W. n, V* e
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
- y1 _- o5 S5 b0 B' U+ C6 a$ n 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
8 E/ K3 J) S5 W L7 g8 W（4）Alectinib/CH5424802
, x4 l1 N4 L0 ?( Y% |. |0 G 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
" k/ c* \. P# n/ j: }; r5 h（5）PF-064639228 c8 O9 J* x. h
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
7 ]! l# C. \* H& a5 }3 e3 I4、ALK耐药情况
, T# h' I: K& w/ \8 {1 r! X
2 ]; R" e& C. `$ d
- I0 D, L: B; w# b; r1 u4 O1 q8 Z+ p& q9 i
( q7 g2 @& [3 v3 P) u( H
3 a5 X4 a: B/ s4 I' b1 H
2 V3 J( ^# y% h8 E
6 ~1 R" r9 M, z% J9 ?5 M; Z
8 f+ D% S5 | {
5、靶点比较' R$ g* N. q/ K, `
5 y: r1 v! K+ J! W0 v2 U" \& WALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
V3 q l. A1 Z5 r8 y& D: z' C9 NL1196M（最常见） × √ √ √ √7 l* O% t& i" {7 P8 N
G1269A（较常见） × √ √ √ √$ }4 R; s' O/ a0 t( p5 z2 A
S1206Y × √ √ √ √- I/ E5 U) x1 y, J6 \$ v5 X
G1202R × √ × × √) N) V2 `0 `+ M& ~
1151Tins × × × √ √
4 `: S+ e& t* ^% fL1152R × √ × √ √
. J6 t9 T0 w. C) p. hC1156Y × √ √ √ √; q! E. P1 ~* U0 h" l% f% c7 k
F1174L √ √ √ √ √
! c7 P; }/ M/ AI1171T × √ √ × 缺数据
8 x. B$ m% Q& L K% _8 w$ @V1180L × √ √ × 缺数据$ w9 C1 o) \. v. o! U
ROS1耐药 / ^& |( o$ z7 ]- N: `/ O5 ~ h
G2032R × × × √ √ J% U' \4 R3 [
6 J) m; x0 x* z/ v
a$ I6 K3 u- V; }( p w6、使用顺序（仅供参考）3 }/ P% {6 z8 ^3 Y# i, z u6 J
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。- L# x/ N* N" N) k8 \
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
7 y7 F2 \ f7 h ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
; v1 v6 E$ {, e2 n. o# i( S7、小结4 s5 ~8 X; g: l5 f+ @' Y
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
6 W b! _8 u3 z; p( ]Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
; h* _1 l: v- qAP26113 **** **** ** **** / U3 f3 Q7 {* |& F7 p; n
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** 6 V2 i4 ?! L2 G: ]2 m6 ?# v/ R v: k
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
u# Z$ y; g: B. F: {PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
& u( b) e6 A7 W7 v8 n$ X+ n' Q |
显身卡
